Förra Spider-Man-filmen var en episk utmaning där skurkar och Spindelmän från parallella universa sammanstrålade och kämpade. Den goda sidan vann, men till priset av att vår senaste och yngste Spider-Man glömdes bort av alla i hela världen. Men även om ingen känner Peter Parker längre, så finns han kvar i Queens och har fortfarande superkrafter och en vilja att bekämpa brott. Han syr ihop en ny dräkt och utvecklar teknik för att kunna skjuta nät. Snart är han ute på gatorna och stoppar brott, och världen lär sig ännu en gång att heja på Spider-Man.
Men efter att Spider-Man har stoppat enklare bankrån och andra elakheter på gatunivå i några år, kommer en starkare och farligare skurk till New York igen. En kapad militärtank är på väg mot högsäkerhetsfängelset, vilket är farligt nog i sig. Uppenbarligen är det bara upptakten till ännu vådligare planer, men att hitta hjärnan bakom allt är extra svårt den här gången. Den här personen verkar också känna till det om Peter Parker som alla andra har glömt, inte minst hans känslor för MJ. För även om hon inte minns honom så skulle Peter Parkers hjärta brista om något hände henne, vilket den okända förövaren har räknat ut.
Underliga saker händer även i Peters kropp. Spindelkrafterna blir starkare, så starka att de gör hans liv svårt. För ovanlighetens skull ser vi också hans ansikte och kropp täckta av blåmärken och sår efter de hårda striderna. Efter olika processer måste han lära sig att skjuta nät och svinga sig mellan skyskraporna på nytt, vilket adderar litet humor mitt i filmen. Litet oväntat har också grannkvarterets vänligaste Spindelman blivit bekant med New Yorks mest brutala privathämnare, The Punisher, mannen som hanterar varje problem genom att skjuta på det, och om det inte funkar så skjuta igen med större vapen.
Men motståndaren som de båda ställs inför har krafter av ett helt annat slag, och det leder till flera stora strider man mot man, där männen i fråga har sådan råstyrka att hela hus krackelerar, som det skall vara i en actionfilm. Men vår Peter Parker är ändå en hygglig kille. Han kan inte vinna genom att vara grymmast. Omtanke om människorna han möter är ändå en av hans viktigaste superkrafter.
